Nell'anno 2000 un gigantesco cataclisma sconvolge la Terra: un'enorme esplosione avviene nell'Antartide, provocandone la disgregazione e lo scioglimento dei ghiacci. Le fonti ufficiali delle Nazioni Unite parlano dell'improvviso impatto di un meteorite di notevoli dimensioni, ma questo passa in secondo piano rispetto alle conseguenze della catastrofe, e cioè l'innalzamento dei mari, lo sconvolgimento climatico (dovuto anche ad una leggera modifica dell'inclinazione dell'asse terrestre) e delle guerre scoppiate fra le nazioni per accaparrarsi i territori rimanenti. La popolazione viene decimata scendendo a tre miliardi di individui; l'umanità si trova ora dinanzi il difficile obiettivo di ricominciare da capo e ricostruire la propria civiltà gravemente danneggiata. Nella memoria di tutti, a ogni modo, il cataclisma rimarrà per sempre conosciuto come "Second Impact".
Anno 2015: l'equilibrio climatico si sta gradualmente riassestando e le nazioni del mondo stanno lentamente ricostruendo ciò che avevano perduto. Shinji Ikari, un introverso e chiuso quattordicenne giapponese che vive fin da tenera età con un tutore, riceve all'improvviso un messaggio dal padre, da cui era stato abbandonato molti anni prima, che lo invita a recarsi nella città di Neo-Tokyo 3, presso l'agenzia speciale Nerv, dove lui lavora. Inizialmente titubante, il giovane Shinji raccoglie il proprio coraggio e decide di reincontrare il padre dopo tanti anni. Tuttavia una volta giunto a Neo-Tokyo 3, mentre attende l'arrivo di Misato Katsuragi, colei che dovrebbe raccoglierlo e condurlo dal genitore, scopre che una gigantesca e mostruosa creatura ha fatto la sua comparsa nella città evacuata. L'esercito di auto-difesa giapponese non ottiene alcun risultato negli attacchi sferrati contro la creatura, identificata come "angelo". Misato, con la sua auto, riesce a recuperare in tempo Shinji per condurlo alla base segreta della Nerv, dove il ragazzo scopre la verità: suo padre è il comandante in capo della Nerv e lui è stato chiamato per pilotare quella che sembra essere l'unica speranza del genere umano contro gli "angeli", e cioè la macchina multi-funzione umanoide Evangelion, modello 01 (abbreviato EVA-01), poiché la giovane Rei Ayanami, pilota dell'unita prototipo EVA-00, è infortunata gravemente. Travolto dagli eventi, Shinji si trovera così coinvolto in una guerra per la sopravvivenza dell'intero genere umano e a lotta contro se stesso per vincere le proprie paure.
Intorno a lui e alla scontro contro gli angeli si dipaneranno gli intrecci fra le relazioni degli altri personaggi e i dubbi su cosa siano in realtà gli angeli, sul perché hanno attaccato la Terra, sulla verità riguardo gli Eva e sui misteri intorno alla NERV e alla SEELE.
